原创 冬日似我 哥德尔DNA 2021-12-25 21:26收录话题#最前沿生物大数据挖掘发表文章：冬日似我IF：49.962推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐亮点：1．责任编辑采用原生动物核谱和系谱跟踪（SPLINTR）跟踪四种临床相关的慢性髓系尿毒症大鼠数学模型中的等位DNA布季夫。
发现集体性布季夫竞争优势是一类细胞核所谓的遗传DNA优点，通过抑制间质和减少分泌性白血球核谷氨拮抗剂DNA（Slpi）的抒发来促进，从遗传DNA学上证实Slpi是慢性髓系尿毒症的调节胺基酸2．mRNA同质性的减少是一个特征，使布季夫适宜于相同的组织和免疫微环境，并在遗传DNA上相同的布季夫之间进行布季夫竞争。
与输血肿瘤核类似，尿毒症肿瘤核（LSC）显示出可遗传DNA的布季夫所谓优点，即高布季夫输入和低布季夫输入，这有助于整个肿瘤质量责任编辑证明，LSC布季夫输入下定决心了对放疗的敏感度，尽管高输入和低输入布季夫对放疗压力的适应相同，但它在LSC程序抒发减少的情况下协调地从最小残余疾病中出现。
3．总之，这些数据为支持集体性布季夫适宜性的非DNAmRNA操作过程提供更多了基本的见解，并可能为未来的放疗思路提供更多信息。
发育背景下的系谱跟踪科学研究表明，存有细胞核所谓的遗传DNA优点，指导细胞核宿命创造力和布季夫动态然而，关于非遗传DNA多元性怎样下定决心集体性环境中布季夫行为的天数分析仍尚待建立慢性尿毒症是由涉及混合系尿毒症（KMT2A，也称作MLL1）DNA轮转的致癌物融合引起的，它在人类肺癌中提供更多了一个罕见的例子，即单一的DNA异常既有必要也足以引致侵扰性的、通常是毁灭性的集体性肿瘤。
这些变异胶体和遗传DNA稳定性的肺癌提供更多了理想的数学模型系统来科学研究非遗传DNA操作过程引致布季夫竞争优势的原理近期，在Nature杂志上都发表了一篇名为“Non-genetic determinants of malignant clonal fitness at single-cell resolution
”的该文，该文中开发了一类称作SPLINTR的抒发条码思路而且为的是能同时和/或连续跟踪多个细胞核群，构建了三个高度多元性的库，每个库都具有相同的条码结构，并与相同的萤光黑色素相谐振SPLINTR条码可以采用3′原生动物核RNA定序（scRNA seq）方法轻松捕捉，无须附加的PCR含水，并且可以与匹配的DNA条码定序相当的频率进行识别。
由于条码主要以单个细胞核复本的形式存有，因此它能以天数辨别的方式准确描述布季夫宿命和DNA抒发
为的是了解相同的二级变异怎样影响布季夫适宜度，从亚菊同DNAC57BL/6大鼠中产生了四种遗传DNA上相同的MLL-AF9尿毒症，其中在Flt3（Flt3ITD）或Kras（KrasG12D）中存有GABA源文件激活变异。
内含子组和低覆盖面积全DNA组定序显示可忽略的遗传DNA同质性，从患病大鼠收集的尿毒症细胞核中没有结构重排和其他慢性髓系尿毒症（AML）驱动变异为的是检测这些相同AMLDNA型的优点，用独特的SPLINTR条码库对每一株系进行条码编码，并分别移植到大鼠体内。
每种DNA型都证明了每只大鼠体内布季夫组成、布季夫大小和组织偏好的一致性数据表明，无论致癌物DNA型怎样，布季夫竞争优势是疾病起始布季夫的细胞核所谓优点为的是了解这种所谓的布季夫适应性，在移植前立即评估了致病布季夫祖先的mRNA组尽管尿毒症起始布季夫聚集在一起，表明其mRNA状态具有共性，但来自每个DNA型的致病布季夫也不共享同一DNA抒发模式。
然而，最显著的共同点是Slpi在尿毒症起始布季夫的祖先中的高抒发，特别是在MLL-AF9+KrasG12D组中人类肺癌很少由同DNA布季夫介导因此在遗传DNA多元性布季夫之间的布季夫竞争的背景下科学研究这些布季夫竞争优势原则为的是实现这一点，将混合DNA型MLL-AF9细胞核以相等的比例（以下简称竞争1:1:1）或倾斜的比例（以下简称竞争80:15:5；80%MLL-AF9；15%MLL-AF9+Flt3ITD；5%MLL-AF9+KrasG12D）移植到大鼠，这更准确地反映了临床上发现的集体性亚布季夫结构。
虽然单个DNA型在大鼠中显示出可重复的布季夫竞争优势模式，但两个竞争组大鼠在布季夫生长方面表现出更大的差异虽然同DNAMLL-AF9+KrasG12D尿毒症中的几个显性布季夫也是在竞争环境中引发的疾病，但现在发现了几个竞争特异性MLL-AF9+KrasG12D布季夫，它仅在遗传DNA上相同的布季夫之间竞争的情况下显示出适宜性。
竞争特异性和等DNA致病性布季夫广泛聚集在一个相似的位置，但竞争特异性布季夫显示出更大的mRNA同质性，这一特征与环境压力环境下的适应潜力相关总之，结果表明布季夫竞争优势受遗传DNA多元性布季夫之间竞争的影响，在这种情况下，mRNA同质性可能促进集体性布季夫适宜性。
图1 |布季夫竞争优势是细胞核所谓的
为的是科学研究相同的免疫和组织微环境对布季夫竞争优势的作用，将一组相同的SPLINTR条码尿毒症细胞核移植到一组免疫缺陷（NSG）大鼠或免疫活性（Ptprca）大鼠中注意到尿毒症起始布季夫在mRNA聚集在一起的所有微环境中共享，并显示了显性布季夫的特征，包括丰富的LSC程序和Slpi的过度抒发。
这些mRNA胺基酸均二聚或异源二聚，作为髓系细胞核的主要调节胺基酸发挥作用，尽管抒发了多个家族成员（Cebpa/b/d/e），但只有Cebpe在尿毒症起始布季夫占据的区域表现出差异抒发值得注意的是，在相同微环境的竞争优势布季夫中，Cebpe抒发的减少经常与Slpi抒发重叠。
在以前的LSC遗传DNA筛查中未发现Slpi，同样也未发现对Slpi敲除LSC体外生长和生存能力有明显影响然而，当科学研究Slpi在体内的重要性时，观察到明显的证据表明，Slpi的降低显著损害布季夫适应性与这些数据一致，SLPI在伴有MLL融合和慢性早幼粒细胞核尿毒症（PML-RARA）的AML患者中抒发最高，未经放疗的AML亚型具有最具侵扰性的自然史。
图2 | Slpi调节体内集体性布季夫竞争优势
所有的体内实验都确定了在肺癌起始布季夫中含水的预先存有的细胞核所谓mRNA状态为的是测试这些mRNA状态是否是可遗传DNA的，从患病大鼠的骨髓和脾脏中分离出SPLINTR GFP标记的MLL-AF9+KrasG12D细胞核，并用独特的SPLINTR文库对这些细胞核重新编码，从而使这些尿毒症起始布季夫具有GFP和mCherry（来源于骨髓）或GFP和BFP（来源于脾脏）条码的独特组合。
重新编码的细胞核按相同比例混合并移植到受体NSG或Ptprca大鼠体内尽管供体尿毒症的GFP条码在受体中的分布保持不变，但只有骨髓或脾脏来源的布季夫的一部分能在受体中重现该疾病，表明除了布季夫间的同质性外，布季夫内的mRNA差异（布季夫内同质性）也下定决心了集体性适宜性，并且并非所有的同DNA布季夫兄弟姐妹都能使疾病永久化。
这些发现提供更多了一些最有力的证据，排除了观察到的布季夫竞争优势的潜在隐性遗传DNA驱动因素有趣的是，来自骨髓的布季夫构成了大多数疾病负担，髓外布季夫的疾病起始能力明显受损这些有趣的发现意味着肺癌起始细胞核的所谓mRNA/表观遗传DNA学特征在肺癌起源细胞核的自然微环境中保存得最好。
为的是确定LSC各代间遗传DNA传递的共同mRNA特征，列举了每个细胞核中存有的特定条码对，并检查了次要受体骨髓或脾脏中主要-次要条码对的DNA抒发和聚类模式，这些条码对包括显性布季夫（>2%的总疾病负担）此外，当跨多代追溯这些疾病起始布季夫的mRNA状态时，发现它聚集在mRNA组空间的一个区域，其特征是Slpi、Cebpe和LSCDNA签名的高抒发和B2m的低抒发。
总之，这些数据为布季夫适应优点的非遗传DNA遗传DNA提供更多了令人信服的证据，尽管在体外和体内暴露于相同的微环境中，一些细胞核仍能稳定地遗传DNA肺癌发生和生长所需的mRNA状态图3|定义布季夫竞争优势的mRNA程序的非遗传DNA遗传DNA
与HSCs中的最新证据类似，LSC布季夫也可分为高、中或低输入，并且这种细胞核内在行为在相同受体大鼠中高度一致为的是了解这种细胞核所谓优点是否可遗传DNA和/或受相同微环境的影响，采用顺序组合SPLINTR条码思路在连续移植试验中跟踪布季夫行为。
接下来，我们科学研究了LSC所谓布季夫输入是否能预测对放疗的敏感度尽管不能根除LSC被认为是复发的主要原因，但在布季夫水平上，很少有分子洞察表现为最小残余病（MRD）的放疗逃避操作过程为的是解决这个问题，对患病大鼠进行了强化放疗（类似于人类AML放疗），并收集了一系列MRD样本，以详细分析相同布季夫群体在有和无放疗压力的情况下的行为。
数据表明，放疗耐药MRD布季夫在放疗早期采用了相同的mRNA状态，与AML的衰老和其他休眠状态相关的mRNA特征显著丰富值得注意的是，SPLINTR还能揭示LSC所谓布季夫输入怎样影响适应性反应总的来说，共四种主要模式：（1）高/中产量布季夫，其中布季夫产量仅因放疗而短暂减少；（2）改变布季夫行为以采用低输入状态的高/中输入布季夫；（3）只有在放疗操作过程中，低输入布季夫才会转变为高输入状态，从而引致放疗后绝大多数MRD负担。
有趣的是，高/中输入和低输入放疗耐药布季夫中的适应性mRNA程序有很大的相同，只有高/中输入布季夫在放疗激发后主动采用暂时休眠状态尽管适应的mRNA途径相同，但高/中和低输入布季夫都汇聚到与LSC创造力相关的协调上调DNA，这与几个组的功能数据一致。
图4 |放疗压力下的布季夫动力学
肿瘤内同质性仍然是实现个性化肺癌放疗承诺的最大障碍责任编辑采用SPLINTR以天数辨别的方式同时跟踪数千个集体性布季夫，以确定布季夫适宜性的原则，这些原则延伸到肺癌DNA组之外责任编辑的主要发现表明，无论起源于何种细胞核，布季夫竞争优势是一类细胞核所谓的遗传DNA状态，不能归因于统一的mRNA程序。
相反，责任编辑发现mRNA多元性的减少是布季夫适应性的一个一致特征，特别是在更具挑战性的微环境中采用SPLINTR，还发现Slpi是集体性布季夫竞争优势的典型介体，只有在体内才能识别最后，发现肺癌肿瘤核对整个肿瘤负担的贡献并不均等，集体性布季夫输入是一类细胞核所谓的遗传DNA优点，下定决心了适应性操作过程和对放疗的敏感度。
值得注意的是，科学研究需要一个DNA简单的肺癌数学模型，以便深入了解集体性布季夫适宜性的非DNA原理因此，这些原则需要对更广泛的肺癌进行进一步评估，以准确识别遗传DNA和非遗传DNA操作过程对肿瘤内同质性的相对贡献教授介绍：
Mark A. DawsonDawson教授是墨尔本大学Peter MacCallum肺癌中心和肺癌科学研究中心的临床医生兼科学家他是肺癌生物学和放疗学项目的负责人，肺癌表观遗传DNA学实验室的组长和血液学系的血液学顾问。
他的科学研究兴趣是科学研究表观遗传DNA调节胺基酸在肺癌的发生，维持和进展中的作用他是澳大利亚皇家内科医学院和澳大拉西亚皇家病理学家学院的院士在澳大利亚墨尔本完成临床培训后，他被授予着名的约翰·莫纳什爵士奖学金和剑桥英联邦信托奖学金，他用这些奖学金在剑桥大学完成了博士学位。
在获得博士学位后，他被授予首届惠康信托基金会Beit奖奖学金，以继续科学研究尿毒症肿瘤核的表观遗传DNA调控他的科学研究确定了一系列肺癌的新放疗思路，并帮助为一流的表观遗传DNA学疗法的临床试验奠定了基础为的是表彰他的科学研究成就，他被选为澳大利亚科学院院士，澳大利亚健康与医学科学院院士，并担任EMBO会员。
他获得了多个享有盛誉的奖项，包括国际实验血液学会的McCulloch&Till奖，澳大利亚科学院的Jacques Miller奖章以及2020年年度总理年度生命科学家奖参考文献：Fennell, K.A., et al., Non-genetic determinants of malignant clonal fitnessat single-cell resolution. Nature, 2021.
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