奥希替尼（Osimertinib）做为第一个第二代EGFR（角质干扰素蛋白）脯氨酸介导拮抗剂（TKI），已被普遍所推荐为随身携带EGFR脆弱变异的中晚期穿鞘细胞核胃癌（NSCLC）的优先第一线化疗抗生素不过，病人会无可避免地对奥希替尼造成抗药性性。
Cuddalore替尼是第三种第二代EGFR-TKI，同样已被核准做为第一线化疗抗生素本分析报告了3例病人在奥希替尼失利后接受Cuddalore替尼试著化疗的病人3例病人均获得部分缓解（PR）Cuddalore替尼化疗后的无重大进展存活期（PFS）分别为10.0、11和9.0个月（截止科学研究编写时）。
虽然疑似病例2中的病人因糖尿病而死于心肌梗塞，但在疑似病例1和疑似病例3中，Cuddalore替尼仍然有效现阶段的该系列疑似病例表明，对于随身携带EGFR脆弱变异的奥皮尔河NSCLC病人在奥希替尼化疗失利后，Cuddalore替尼可试著做为一类可选化疗从奥希替尼转换到Cuddalore替尼的化疗思路值得在不久的将来进一步探索。
现阶段，分子抗恶性肿瘤化疗已被所推荐做为随身携带驱动基因变异（如EGFR变异）的穿鞘细胞核胃癌（NSCLC）病人的国际标准化疗奥希替尼做为第一个第二代EGFR脯氨酸介导拮抗剂（TKI），由于其优越的药效和渗透性，通常是未经化疗的EGFR变异（19号内含子del或L858R）中晚期NSCLC的必选第一线化疗国际标准。
虽然病人的科泡无重大进展存活期（mPFS）为18.9个月，但在取得初步医学得益后，病人会无可避免地对奥希替尼造成疏肝理气抗药性不过，奥希替尼只有少数抗药性监督机制得到阐明，主要包括MET 14号内含子弹跳变异（15%）和EGFR C797S变异（7%）。
迄今，大多数奥希替尼抗药性监督机制尚未确定因而，开发捷伊化疗思路来解决奥希替尼的抗药性性是一个巨大的且未满足的医疗需求自2019年起，我国持续研发国产第二代EGFR TKI抗生素，主要包括Cuddalore替尼（原新力替尼；HS-10296）由江苏施泰因药业集团股份有限公司制造，伏美替尼由上海accompanied斯生物科技科技股份有限公司制造，D0316由贝达生物科技股份有限公司制造。
2020年，我国医学恶性肿瘤学会（CSCO）手册核准Cuddalore替尼做为T790M变异的中晚期NSCLC病人的一线化疗抗生素2021年，CSCO手册所推荐Cuddalore替尼做为随身携带有EGFR脆弱变异的中晚期NSCLC病人的第一线化疗最近，一些报道中出现了克服奥希替尼抗药性的替代方案，如韦尔丹替尼（brigatinib）单药或与贝伐珠昔抗恶性肿瘤（cetuximab）联合。
CSCO关于NSCLC的手册也建议在其他EGFR-TKI化疗失利后，采用伏美替尼（furmonertinib，我国另一类第二代EGFR-TKI）化疗中晚期T790M阴性NSCLC不过，2021年，伏美替尼未被列入我国基本医保药品产品目录。
相对而言，Cuddalore替尼却在产品目录中因而，南昌大学附属医院（我国南昌）试著采用Cuddalore替尼化疗两例奥希替尼抗药性中晚期NSCLC病人本科学研究详细报告了3例对奥希替尼造成抗药性性的病人，他们在奥希替尼抗药性后，对Cuddalore替尼化疗反应良好。
★疑似病例1★病人女，70岁，于2021年1月就诊南昌大学附属医院，主诉咳嗽、咳痰2个月病人持续干咳，无发热、盗汗、咯血病史主要包括2型糖尿病、帕金森病11年，无吸烟史未见浅表淋巴结病变，未见异常呼吸音病人的ECOG表现评分为0分。
入院时胸部CT显示一个巨大的肿块（3.6×3.1 cm）占据右肺下叶，并伴有少量胸腔积液（图1A）PET-CT成像显示诊断时没有骨转移，在脑部磁共振成像（MRI）检查中没有发现转移经皮肺穿刺病理确诊为浸润性肺腺癌。
高通量测序显示EGFR 21号内含子变异（L858R）。TNM分期为IVB（cT4N0M1c）（美国癌症联合委员会TNM第八版）。
▲图1.影像学图像显示病人1在整个化疗期间的变化A.最初的CT显示诊断时（2021年1月）右肺下叶有一个恶性肿瘤（3.6×3.1 cm）B.奥希替尼化疗2个月后（2021年4月），恶性肿瘤缩小至2.8×1.8 cm。
C.奥希替尼化疗5个月后（2021年7月），恶性肿瘤增加到3.7×3.2 cmD.Cuddalore替尼化疗2个月后（2021年9月），恶性肿瘤缩小至1.5×1.2 cmE.由于轻度急性胰腺炎，Cuddalore替尼中断2周后，恶性肿瘤扩大至3.7×3.2 cm（2021年9月）。
F.恢复Cuddalore替尼化疗6周后（2021年11月），病变消失恶性肿瘤位置如红色箭头所示CSCO NSCLC手册（2021年版）建议将奥希替尼和Cuddalore替尼做为含有EGFR脆弱变异的IV期NSCLC病人的第一线化疗方法。
不过，Cuddalore替尼不在我国基本医保范围内，而奥希替尼在我国基本医保范围内入院后2周，病人开始服用80 mg国际标准剂量的奥希替尼，每日1次2个月后，第一次药效评估显示肺病变区域明显减小，胸腔积液消失，表明已实现部分缓解（PR）（图1B）。
此后，每1-2个月定期评估药效不过，在奥希替尼化疗5个月后，胸部CT显示肺原发灶明显增大，胸腔积液再次增加（图1C）医学药效结果评估为疾病重大进展（PD），提示存在奥希替尼抗药性此外，在外周血样本中检测到EGFR基因变异：EGFR 20号内含子T790M变异。
由于病人身体状况较差，年龄偏大，拒绝了化疗联合抗血管生成化疗在充分沟通后，病人于2021年7月开始口服Cuddalore替尼（每天110 mg）化疗出乎意料的是，2个月后再次获得了显著的PR（图1D）但此时病人出现轻度急性胰腺炎，暂停Cuddalore替尼化疗。
病人的急性胰腺炎在2周内完全康复2021年9月，病人主诉轻度胸闷和胸部不适胸部CT显示肺原发灶和胸腔积液再次重大进展（图1E），重新开始Cuddalore替尼化疗病人再次实现PR（图1F）截止现阶段，病人仍在继续接受Cuddalore替尼化疗，病情稳定（SD）。
Cuddalore替尼的第一次和第二次PR持续时间分别为2.0和8个月总PFS时间（定义为从Cuddalore替尼初始化疗到疾病重大进展的时间）为10个月（在编写本科学研究时）★疑似病例2★病人女，64岁，2018年5月因头晕2周就诊于南昌大学附属医院。
病人主诉有轻微恶心、呕吐、疲倦和头痛无肺部症状记录，如咳嗽、咳痰、呼吸困难或胸痛病人有>10年的糖尿病病史，无吸烟史胸部CT显示右肺上下叶有两个实体肿块，最大直径3.5×2.2 cm（图2Aa和b）随后进行MRI平扫增强检查，显示双侧大脑半球、右小脑半球、基底节区和丘脑多处存在脑转移灶（图2Ba-c）。
彩超显示左侧锁骨上淋巴结肿大，直径7-9 mm脊柱及盆腔MRI发现胸骨、胸椎、腰椎及髂骨多发溶骨性病变（数据未显示）行支气管镜检查，发现右侧中间支气管开口有一个小肿块活检显示低分化腺癌，基因检测显示EGFR 19del变异。
根据TNM分期，病人为IVB期疾病。
▲图2. 影像学显示病人2在整个化疗期间的变化Aa和b.胸部CT扫描显示右肺上下叶两个病灶，诊断时最大直径3.5×2.2 cm（2018年5月）Ba-c.颅脑MRI扫描显示诊断时多发性脑转移（2018年5月）;。
Ca和b.胸部CT证实，在奥希替尼化疗19个月（2020年1月）后，肺病变（0.6×0.5 cm）部分缓解Da-c.脑MRI显示，奥希替尼化疗19个月后（2020年1月），恶性肿瘤广泛小浸润Ea和b.胸部CT扫描显示，Cuddalore替尼化疗5个月后肺病变稳定（0.5×0.5 cm）（2020年6月）。
Fa-c.脑MRI扫描证实，Cuddalore替尼化疗5个月后（2020年6月）弥漫性脑转移减少恶性肿瘤位置如红色箭头所示根据CSCO NSCLC手册，病人入院2周后开始接受奥希替尼单药化疗（80mg），每日1次同时，每 4 周采用 4 mg唑来膦酸进行抗骨吸收化疗。
2 周后，病人报告头晕和轻度头痛症状消失随后的多次复查显示，原发性肺和脑病变的恶性肿瘤体积显著减小（数据未显示），表明有PR反应不过，19个月后，病人因面部麻木和失语症被送入急诊室下肢的反射能力下降胸部CT未证实肺部病变重大进展（图2Ca和b），但脑部MRI显示广泛小恶性肿瘤浸润（图2Da-c）。
外周血EGFR基因检测显示T790M变异明确为PD，病人拒绝接受医生所推荐的化疗在与病人家属充分沟通后，病人从 2020 年 1 月开始接受Cuddalore替尼化疗（每天110毫克）1个月后，语言功能明显恢复计划每1-2个月进行一次定期药效评估。
由于病人依从性不太好，在开始Cuddalore替尼化疗5个月后进行第一次药效评估胸部CT显示肺部恶性肿瘤病灶稳定（图2Ea和b），并且脑MRI显示脑部广泛小浸润灶已大大减少（图2Fa-c）此后，每1-2个月评估一次药效；不过，病人于2020年12月死于心肌梗塞。
当时，脑CT和MRI显示颅内出血位于左半球基底神经节，除少数模糊的小浸润转移灶外，未发现颅内占位性病变转移仍处于PR状态值得注意的是，病人入院前血压为180/110 mmHg，躁动2分钟后陷入昏迷这些症状提示心肌梗塞不是转移导致的，而是由于糖尿病控制不良。
Cuddalore替尼化疗后PFS时间为11个月★疑似病例3★病人女，75岁，2020年1月转诊至南昌大学附属医院病人主诉咳嗽、咳痰伴右侧胸痛3周，无吸烟史胸部CT检查显示右上肺有一大病变，直径4.8×4.1 cm，纵隔淋巴结肿大（图3Aa）。
脑MRI结果显示右侧额叶存在实性病变（0.8×1.0 cm）（图3Ab和c）CT引导下经皮细针穿刺活检，基于下一代测序（NGS）证实浸润性腺癌，存在EGFR 21号内含子L858R变异医学TNM分期为IVB（cT4N3M1c）， ECOG评分1分。
病人于2020年1月开始接受奥希替尼化疗（每天80 mg）， 1个月后，医学肺部症状大大缓解此后每3个月进行一次定期复查，颅部MRI和胸/腹CT检查结果显示PR（数据未显示）
▲图3. 影像学显示病人3在整个化疗期间的变化Aa.胸部CT扫描显示诊断时（2020年1月）右上肺病变（4.8×4.1 cm）Ab-c.脑MRI扫描显示，诊断时（2020年1月），大脑右额叶（0.8×1.0 cm）有病变。
Ba.奥希替尼化疗18个月（2021年8月）后，肺部病变扩大（6.7×5.3 cm）Bb-c.在奥希替尼化疗18个月（2021年8月）后，右侧额叶病变增加到1.4×1.1 cm，左侧小脑（0.8×0.6 cm）出现捷伊病变。
Ca.胸部CT扫描显示，在Cuddalore替尼化疗4个月后（2021年12月），肺部病变减少到4.6×2.5 cmCb-c.脑MRI扫描显示，脑病变分别减少至0.9×0.6 cm和0.4×0.3 cm（2020年12月）。
恶性肿瘤位置如红色箭头所示不过，在2021年8月，病人出现胸痛加重和咳嗽，并伴有轻度头晕胸部CT显示肺右上病变增大至6.7×5.3 cm（图3Ba）脑MRI证实右侧额叶病变增大至1.4×1.1 cm，左侧小脑出现捷伊病变0.8×0.6 cm（图3Bb和c）。
影像学检查提示药效结果为PD病人接受了第二次经皮细针穿刺活检，再次发现浸润性腺癌和基于NGS检测的EGFR 20号内含子T790M变异在与病人家属沟通后，病人拒绝接受化疗随后，该病人于2021年8月开始接受Cuddalore替尼化疗
（每天110毫克）原定的药效评估是每1-2个月进行一次，但病人依从性较差，因而在开始Cuddalore替尼化疗4个月后才接受第一次药效评估胸部CT检查显示肺病变缩小至4.6×2.5 cm（图3Ca）同样，颅脑MRI成像显示，右侧额叶病变明显缩小至0.8×0.5 cm，左侧小脑病变缩小至0.4×0.3 cm（图3Cb）。
医学药效评定为PR此后，病人每1-2个月定期接受药效评估迄今，病人继续接受Cuddalore替尼化疗Cuddalore替尼化疗后PFS时间为9个月（在编写本科学研究时）讨 论做为第一个第二代EGFR TKI，奥希替尼已被普遍核准做为随身携带EGFR脆弱变异的中晚期NSCLC病人的第一线化疗抗生素。
FLAURA科学研究显示，采用奥希替尼做为第一线化疗的PFS时间为18.9个月不过，疏肝理气抗药性最终会无可避免地发生现阶段，只有少数奥希替尼抗药性的NSCLC病人有机会接受赛沃替尼化疗MET 14号内含子弹跳变异含铂化疗仍然是大多数奥希替尼抗药性病人最常见的化疗方法。
最近，一项回顾性科学研究比较了奥希替尼化疗失利后EGFR变异NSCLC病人，采用奥希替尼联合贝伐珠抗恶性肿瘤（bevacizumab）与化疗联合贝伐珠抗恶性肿瘤的药效差异，并得出了奥希替尼联合贝伐珠抗恶性肿瘤优于化疗联合贝伐珠抗恶性肿瘤（7.0 vs. 4.9个月mPFS时间）。
此外，在一些明确的疑似病例报告中，厄洛替尼（erlotinib）联合贝伐珠抗恶性肿瘤可解决奥希替尼抗药性这一问题本分析报告了对奥希替尼抗药性的中晚期穿鞘细胞核胃癌EGFR脆弱变异病人改用Cuddalore替尼化疗的情况Cuddalore替尼是第二个第二代EGFR TKI，打破了奥希替尼在全球范围内的垄断采用局面。
APOLLO科学研究招募了 244 例接受Cuddalore替尼化疗的EGFR T790M阴性NSCLC病人ORR（客观缓解率）为 68.9% ，DCR（疾病控制率）为 93.4% ，mPFS时间为 12.4 个月23例可评估的中枢神经系统（CNS）转移病人，CNS-ORR和CNS-DCR分别为 60.9% 和 91.3% 。
这些结果表明，对于第一代和第二代EGFR TKI化疗后疾病重大进展的EGFR T790M阴性中晚期NSCLC病人，Cuddalore替尼是一类有效的第二代EGFR TKI在NSCLC脑和脊髓转移的小鼠模型中，Cuddalore替尼很容易穿过血脑屏障并抑制脑和脊髓转移。
在AENEAS科学研究中，Cuddalore替尼做为局部中晚期或奥皮尔河EGFR变异NSCLC的第一线化疗抗生素，获得了19.3个月的PFS，略高于FLAURA科学研究中奥希替尼获得的18.9个月的PFS近期网上有一项meta分析显示，在脑转移方面，第二代EGFR-TKI表现出明显的优势，Cuddalore替尼和奥希替尼都能极好地延长脑转移病人的PFS时间。
这些科学研究为Cuddalore替尼对EGFR变异NSCLC细胞核的有效抗癌活性提供了强有力的支持，特别是对脑转移在一项疑似病例报告中，Cuddalore替尼克服了奥皮尔河NSCLC病人中与L718Q变异相关的奥希替尼抗药性有科学研究人员报告，Cuddalore替尼成功化疗了奥希替尼诱导的间质性肺病和心脏毒性。
这些结果提示了Cuddalore替尼是一类潜在的抗生素，可以改变奥希替尼的抗药性性，并表明Cuddalore替尼与奥希替尼相比具有更好的安全性在现阶段的疑似病例报告中，3例病人出现了T790M变异的奥希替尼抗药性，并且没有其他额外的基因变异，这表明没有可用的抗恶性肿瘤化疗。
因而，Cuddalore替尼被用于化疗奥希替尼抗药性中晚期NSCLC病人令人鼓舞的是，3例病人的PFS时间分别为10+、11和9+月虽然疑似病例2的病人死于糖尿病性心肌梗塞，但Cuddalore替尼在这3例中是有效的，mPFS>9个月值得注意的是，疑似病例1的病人有急性胰腺炎发作，他很快就康复了，并且在Cuddalore替尼化疗后的一段时间内没有再次发生，这表明Cuddalore替尼与急性胰腺炎的发作没有联系。
在奥希替尼抗药性NSCLC中，Cuddalore替尼取得成功的监督机制可能由于以下部分因素：一是Cuddalore替尼对T790M和L858R变异，以及T790M和19 del变异的一半最大抑制值分别低于奥希替尼（即0.29 vs 0.46 nmol/L，0.21 vs 0.29 nmol/L）。
另一类是Cuddalore替尼可能在一定程度上克服中晚期NSCLC中奥希替尼的抗药性性最后，Cuddalore替尼的平均血药浓度（110 mg/天）略高于奥希替尼（80 mg/天）（155.5 vs 138.98 ng/ml）除此之外，对于中晚期NSCLC和EGFR内含子20插入变异的病人，有报道称Cuddalore替尼的PFS时间为 10.0 个月，而奥希替尼的mPFS时间仅为 2.3 个月。
因而，在一定程度上，Cuddalore替尼和奥希替尼虽然同属第二代EGFR TKI抗生素，但属于完全不同的EGFR TKI类别总之，在本报告中，Cuddalore替尼被描述为：挑战做为EGFR脆弱变异病人在奥希替尼失利后的可选化疗本科学研究的局限性在于样本量小，本回顾性科学研究的结论需要进一步的探索和验证。
参考文献：Ding X, Ding J, Leng Z, Song Y. Aumolertinib challenge as an optional treatment in advanced non small-cell lung cancer after osimertinib failure with epidermal growth factor receptor-sensitive mutation: A case series. Oncol Lett. 2022 Sep 22;24(5):400. doi: 10.3892/ol.2022.13520. PMID: 36276494; PMCID: PMC9533661.
文章来源：绘真医讯，转载请联系授权
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