原副标题:昨晚北风凋碧树，楼记高层建筑，望尽红尘路丨科孔FDA核准的恶性肿瘤抗恶性肿瘤精准医疗抗生素
依照英国FDA的2017年工作报告统计，2017年是FDA抗生素评审冲破性的一年，破纪录地核准了46种抗生素，超越2015年纪录成为捷伊历史之最（图1）。这样的审核速度除了抗生素自身快速的医学重大进展，也与FDA在抗生素审核上的管理理念、改革措施密切相关。恶性肿瘤化疗相关抗生素是FDA核准抗生素中最重要的一大类，尤以恶性肿瘤抗恶性肿瘤精准医疗抗生素在近20年备受高度关注。本文将控制系统梳理FDA核准的恶性肿瘤抗恶性肿瘤精准医疗抗生素，以求对恶性肿瘤的抗恶性肿瘤精准医疗有全局的了解。
图1. 英国FDA CDER 2008—2017年核准抗生素数量
截止到2018年6月，FDA已经核准了97种抗恶性肿瘤精准医疗抗生素，全面覆盖16种恶性肿瘤的医学化疗，其中也包括1种不区分莫尔穆瓦龙县的加速审核。依照Hallmarks of Cancer: The Next Generation将恶性肿瘤分为五大特点，并提示适当的化疗思路（图2）。按照这一分类控制系统，现阶段已有五种恶性肿瘤特点有了适当的化疗形式落地，分别为细胞增殖、细胞分裂、细胞毒、静脉生成、受损复原、细胞失活，落地的五种化疗形式医学进度不一，其余四种未落地的hallmarks化疗形式仍在积极探索中。
图2. 当前恶性肿瘤化疗的五大思路
从图3中我们可以看出（每一条link代表一个indication），赢得医学化疗冲破的这五类恶性肿瘤抗生素医学重大进展并不一致，在各莫尔穆瓦龙县中的全面覆盖情况也是各不相同，而开发这些抗生素的药企对各类抗生素及相同莫尔穆瓦龙县也均有相同的高度关注，因此造成了恶性肿瘤抗恶性肿瘤精准医疗领域日渐繁华丰富、却又竞争激烈的生态控制系统。在这五类抗恶性肿瘤抗生素中，抗细胞增殖、介导信号孔道类的抗生素是最早取得医学化疗冲破的抗恶性肿瘤抗生素（如Trastuzumab、Imatinib），这也是现阶段落地种类最少的抗恶性肿瘤化疗抗生素；静脉增殖类抗生素（如Bevacizumab）紧随其后，在数个莫尔穆瓦龙县均有全面覆盖；抗恶性肿瘤CD类蛋白的各种靶向类抗生素是肉瘤、尿毒症医学化疗中的主要就化疗选择；免疫阻塞类的抗生素在近三年重大进展快速，成为恶性肿瘤精准医疗的最主要就力量；细胞分裂的调控（尤其CDK4/6拮抗剂）以及DNA受损复原（如PARP拮抗剂）在近些年来也有了显著冲破。
图3. FDA核准恶性肿瘤抗生素及适当恶性肿瘤类别（点选查阅马塔县）
1. 细胞增殖
图4. FDA核准的抗细胞增殖类抗生素（点选查阅马塔县）
抗细胞增殖类抗生素是恶性肿瘤抗恶性肿瘤化疗抗生素最主要就的类别，且以小分子抗恶性肿瘤抗生素为主。其中三种抗生素落地止痛数目有显著优势，以BCR-ABL为主要就机理的Imatinib赢得最少止痛核准，全面覆盖肉瘤、尿毒症以及消化道上皮组织瘤，以HER2为机理的Trastuzumab在乳癌、肝癌中也拿到数个止痛，以EGFR为机理的Cetuximab在结肝癌、双锯鱼癌中也有落地。落地抗生素最少的机理主要就集中在BCR-ABL、HER2、EGFR、ALK、PI3K等生物科砂藓上面，这些科砂藓在各个莫尔穆瓦龙县中的突变频率、对应抗恶性肿瘤抗生素在各莫尔穆瓦龙县中的疗效也有显著差异。现阶段一些极为成熟的抗恶性肿瘤抗生素正在拓展到相对极为少见的莫尔穆瓦龙县、也有一些抗生素在积极探索在少见机理（如NTRK、RET）突变上的化疗效果；但是像TP53、RAS等常见恶性肿瘤驱动突变仍没有很好的抗恶性肿瘤化疗抗生素选择。
抗细胞增殖类抗生素因其与细胞孔道的密切关系，可以通过筛查信号孔道上下游基因突变的情况来评价患者获益的可能，这也是伴随诊断落地最集中的一类抗生素类别。从落地莫尔穆瓦龙县方面看，以尿毒症和肺癌中落地抗细胞增殖类抗生素最少；药企方面以诺华和罗氏拿到的抗生素止痛最少，遥遥领先于其他各药企。
2. 静脉生成
图5. FDA核准的抗静脉生成类抗生素（点选查阅马塔县）
恶性肿瘤抗静脉生成是恶性肿瘤抗恶性肿瘤化疗的另一个重要方向，以靶向类抗生素（Bevacizumab）落地最早，后续以多机理小分子介导拮抗剂在落地数量上占据显著优势。这类抗静脉小分子抗生素因其广泛多机理的特点，不能有明确biomarker区分获益情况，也被诟病为“dirty drug”。抗静脉生成类抗生素在肾癌中有广泛落地，这与肾癌本身静脉依赖的特点密切相关。罗氏、拜耳、辉瑞等公司在抗静脉生成这一化疗形式中，相比其他各家拿到较多止痛。
3. 细胞失活
图6. FDA核准的抗细胞失活类抗生素（点选查阅马塔县）
抗细胞失活类抗生素主要就集中核准在血液恶性肿瘤，以细胞表面蛋白CD20为最常见机理，抗生素种类几乎全部为靶向类抗生素。这些靶向抗生素在结合到这些机理后，便通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)的形式杀死恶性肿瘤细胞。Rituximab是该类抗生素落地最少止痛的抗恶性肿瘤抗生素。两款CAR-T细胞化疗作为全捷伊化疗形式在去年取得审核通过并赢得众多高度关注。其实，这一类抗生素的作用机制更类似于免疫化疗的作用特点，按照hallmark中划分为抗失活实在也是比较勉强。罗氏、西雅图遗传、诺华是在这一类恶性肿瘤化疗中作出较多贡献的药企。
4. 细胞分裂
图7. FDA核准的细胞分裂调节剂（点选查阅马塔县）
细胞分裂调节剂在近些年来的恶性肿瘤化疗中有较大冲破。以CDK4/6拮抗剂在乳癌的化疗中重大进展尤为快速，现阶段已有三种CDK4/6拮抗剂落地，并且仍在积极积极探索捷伊适应；另一个重要方向是抗组蛋白乙酰化在肉瘤的化疗中也取得了重要冲破。从药企方面来看，礼来、辉瑞、诺华各有一款CDK4/6拮抗剂正在同台竞技。
5. 受损复原
图8. FDA核准的DNA受损复原类抗生素（点选查阅马塔县）
受损复原和协同致死是同一枚硬币的两面，PARP拮抗剂便是现阶段打破恶性肿瘤DNA复原控制系统平衡，引起恶性肿瘤细胞走向死亡的关键一环。现阶段PARP拮抗剂的落地住要集中在卵巢癌，在晚期乳癌也有一个止痛落地，BRCA突变被认为是PARP拮抗剂疗效的关键评价指标，也有数个伴随诊断适当核准。阿斯利康是在这一方面最早取得冲破、并且是取得适当止痛最少的一家。
6. 免疫阻塞
图9. FDA核准的免疫阻塞类抗生素（点选查阅马塔县）
恶性肿瘤免疫检查点拮抗剂是通过抑制掉恶性肿瘤细胞的免疫阻塞机制，调动起自身免疫细胞识别并杀死恶性肿瘤细胞，也就是利用自身免疫控制系统来杀死恶性肿瘤，无论从理论上还是实际医学试验中，我们都能看到这一类抗生素所取得的巨大冲破，免疫检查点拮抗剂的成功让我们看到了恶性肿瘤患者实现长期治愈的希望。现阶段核准的免疫检查点拮抗剂类抗生素主要就为CTAL-4、PD-1、PD-L1三类机理为主，抗CTAL-4的检查点拮抗剂最早取得冲破，现阶段已有黑色素瘤的2个适应证落地；以PD-1为机理的Nivolumab和Pembrolizumab重大进展快速，在4年内分别拿下数个莫尔穆瓦龙县的10个和9个止痛；Nivoluamb+Ipilimab的组合疗法也有2个适应证落地；以PD-L1为机理的Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab也正在奋起直追。
现阶段免疫检查点拮抗剂主要就落地在尿路上皮癌、肺癌、黑色素瘤这三个莫尔穆瓦龙县中，在其他莫尔穆瓦龙县中也有广泛分布，值得一提的是，不区分莫尔穆瓦龙县而是以MSI这一生物科砂藓赢得核准，是免疫检查点拮抗剂对恶性肿瘤化疗以及管理理念上的重大冲破。药企方面，落地免疫检查点抗生素最少的药企是同时拥有两个同类抗生素的百时美施贵宝，其次为默沙东，其余几家刚入场不久的药企现阶段落地止痛相对还较少。
小结
纵观整个FDA在恶性肿瘤化疗领域核准的抗恶性肿瘤免疫抗生素，我们可以看到，恶性肿瘤化疗因抗恶性肿瘤免疫抗生素的到来所取得的重大重大进展。这其中有药企研发及医学推广中所做出的不懈努力、医学医生参与其中的推动与落实、也有抗生素监管部门的密切配合与创新，只有如此才能有更多出色的抗生素或化疗方案问世，为恶性肿瘤患者提供更多的医学选择以及更好的生存获益。恶性肿瘤抗恶性肿瘤精准医疗方兴未艾，还有更多新药正在进行医学试验，各类抗恶性肿瘤免疫抗生素之间也正在积极探索联合使用的用药方案。这些重大进展将可能一点一点更改我们现有的医学实践，增加患者的医学获益，甚至完全治愈恶性肿瘤。
参考资料：
1. Advancing Health Through Innovation :2017 New Drug Therapy Approvals
2. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
3. NCI官网数据
http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/targeted-therapies-fact-sheet
4. FDA官网数据（截止到2018年6月1号）
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